Aplicación de un método predictivo de interacciones proteína-RNA en Alzheimer y diabetes tipo 2 mediante biología de sistemas

Abstract

La Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) y la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) son enfermedades crónico-degenerativas las cuales se han posicionado como principales retos de salud pública para el siglo XXI debido a su alta prevalencia y su impacto socioeconómico. La DM2 un trastorno metabólico y el AD, una enfermedad neurodegenerativa, se han reportado como enfermedades vinculadas mediante mecanismos celulares y moleculares relacionados y por estudios epidemiológicos de cohorte como el Framingham Heart Study (FHS) (1948) o el Rotterdam Study (1990) que mostraban que pacientes con DM2 tuvieron el doble de riesgo de desarrollar Alzheimer en comparación con aquellos sin diabetes. La creciente evidencia de esta conexión llevo a que algunos grupos de investigación propusieran el binomio AD-DM2 como un nuevo tipo de Diabetes denominado "Diabetes Mellitus Tipo 3" en el cual la disfunción metabólica asociada con la glucosa impacta en la generación y progresión de la neurodegeneración. En la actualidad se sabe que la DM2 se caracteriza por presentar cuadros de hiperglucemia en sus primeras etapas debido a la combinación de la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta pancreáticas. Por su parte, la AD se distingue por una acumulación de proteína beta-amiloide de manera extracelular, así como por la hiperfosforilación de la proteína asociada a microtúbulos tau, las cuales generan un proceso de neurodegeneración progresivo afectando funciones cognitivas. En etapas avanzadas ambos procesos patológicos convergen en la desregulación de vías de señalización asociadas con inflamacion, estrés oxidativo y alteraciones en el metabolismo energético reforzando diferentes hipótesis que buscan establecer una relación bidireccional entre ambas condiciones. Para profundizar en la investigación de las bases moleculares de estas enfermedades, a nivel mundial han surgido nuevas tecnologías y enfoques que permiten el análisis de datos provenientes de microarreglos, secuenciación de RNA, secuenciación de una sola célula, etc., como herramientas de estudio. En particular, un microarreglo es una plataforma que permite estudiar parte del transcriptoma, permitiendo identificar cambios en la expresión génica entre muestras de tejido asociados a diferentes patologías o condiciones lo que facilita su comparación. Sin embargo, uno de los mayores retos al usar este tipo herramientas es la cantidad masiva de datos generados y como se pueden interpretar para extraer conclusiones biológicas. Como una posible solución la medicina de redes propone un enfoque que integra datos de múltiples fuentes para construir modelos que representen las interacciones entre genes, proteínas y vías metabólicas en un sistema biológico. En el contexto de la DM2 y la AD, la medicina de redes ha permitido generar y enriquecer hipótesis de convergencia entre las vías metabólicas y neurodegenerativas. Por ejemplo, la señalización de la insulina en el cerebro y como es regulada por vías inflamatorias o la posible participación de proteínas relacionadas con el metabolismo energético en la regulación de procesos neurodegenerativos. En ese sentido, el análisis conjunto de datos de microarreglos y su integración mediante herramientas de medicina de redes puede ofrecer un panorama más claro de las interacciones moleculares entre la DM2 y la AD permitiendo obtener una visión de los mecanismos compartidos entre estas enfermedades y cómo podrían ser abordados simultáneamente desde una perspectiva terapéutica, lo que resalta la importancia de comprender a las patologías no como entidades aisladas, sino como parte de un sistema biológico interconectado. En el presente trabajo se identificaron mediante el enfoque de medicina de redes genes diferencialmente expresados (DEGs), microARNs (miRNAs) e interacciones proteína-proteína potencialmente asociados a AD y DM2 estas moléculas se asociaron a su vez a procesos de desregulación de la sinapsis química, vías de señalización asociadas a inflamacion y procesos asociados a Cáncer. Dentro de los modelos de redes generados, se identificaron 10 proteínas clave (siete presentes en plasma) con posible interacción con anticuerpos monoclonales, fármacos anticancerígenos, flavonoides y antiinflamatorios no esteroideos. Dadas las predicciones encontradas estas proteínas también pueden ser posibles biomarcadores y/o dianas terapéuticas que mediante estudios experimentales futuros podrían contribuir a esclarecer la conexión entre el AD y la DM2.

Alzheimer’s disease (AD) and type 2 diabetes mellitus (DM2) are chronic degenerative diseases with complex molecular processes that are potentially interconnected. The aim of this work was to predict the potential molecular links between AD and DM2 from different sources of biological information.

Materials and Methods In this work, data mining of nine databases (DisGeNET, Ensembl, OMIM, Protein Data Bank, The Human Protein Atlas, UniProt, Gene Expression Omnibus, Human Cell Atlas, and PubMed) was performed to identify gene and protein information that was shared in AD and DM2. Next, the information was mapped to human protein-protein interaction (PPI) networks based on experimental data using the STRING web platform. Then, gene ontology biological process (GOBP) and pathway analyses with EnrichR showed its specific and shared biological process and pathway deregulations. Finally, potential biomarkers and drug targets were predicted with the Metascape platform.

Results A total of 1,551 genes shared in AD and DM2 were identified. The highest average degree of nodes within the PPI was for DM2 (average = 2.97), followed by AD (average degree = 2.35). GOBP for AD was related to specific transcriptional and translation genetic terms occurring in neurons cells. The GOBP and pathway information for the association AD-DM2 were linked mainly to bioenergetics and cytokine signaling. Within the AD-DM2 association, 10 hub proteins were identified, seven of which were predicted to be present in plasma and exhibit pharmacological interaction with monoclonal antibodies in use, anticancer drugs, and flavonoid derivatives.

Conclusion Our data mining and analysis strategy showed that there are a plenty of biological information based on experiments that links AD and DM2, which could provide a rational guide to design further diagnosis and treatment for AD and DM2.