Estudio del Mecanismo de Acción y Toxicidad del Derivado de Ciprofloxacino FQB-9 como Agente Antibacteriano

Abstract

El incremento sostenido de la resistencia bacteriana en las últimas décadas ha impulsado la necesidad de desarrollar nuevas moléculas con actividad antimicrobiana, tal como ha señalado la OMS, que advierte la posible llegada de una era post-antibiótica hacia 2050. En este contexto, las fluoroquinolonas experimentales han mostrado utilidad al presentar espectros ampliados y mejoras farmacocinéticas. El compuesto FQB-9, sintetizado por nuestro grupo, ha demostrado actividad frente a cepas sensibles, por lo que se consideró esencial evaluar su efecto sobre aislados resistentes a otras fluoroquinolonas. La resistencia en Staphylococcus aureus se indujo mediante resiembras seriadas en concentraciones subinhibitorias durante 14 días. Se confirmó posteriormente que dicho aislado no era inhibido por ciprofloxacino mediante microdiluciones; sin embargo, FQB-9 mostró una CMI de 32 μg/mL. El análisis in silico de acoplamiento molecular indicó una afinidad más favorable para FQB-9 (−10.0) en comparación con ciprofloxacino (−8.9), lo que sugiere una interacción más eficiente con la ADN girasa bacteriana. El resto de las determinaciones in silico también revelaron propiedades ADME favorables y baja toxicidad. Los modelos in vivo demostraron un perfil hepatotóxico mínimo, permitiendo avanzar hacia un modelo de neumonía aguda, en el cual FQB-9 limitó la progresión del daño neumónico a 1.99% en ratones infectados. Además, los ensayos electroforéticos confirmaron la acción del compuesto sobre la ADN girasa, concordante con el mecanismo de otras fluoroquinolonas. En conjunto, FQB-9 mostró eficacia frente a infecciones resistentes y un perfil de seguridad adecuado, posicionándose como una molécula prometedora para el desarrollo de nuevos antibióticos.

The sustained increase in bacterial resistance over recent decades has driven the need to develop new molecules with antimicrobial activity, as highlighted by the WHO, which warns of the possible emergence of a post-antibiotic era by 2050. In this context, experimental fluoroquinolones have proven useful due to their broad spectrum and improved pharmacokinetics. The compound FQB-9, synthesized by our group, has demonstrated activity against sensitive strains, so it was considered essential to evaluate its effect on isolates resistant to other fluoroquinolones.

Resistance in Staphylococcus aureus was induced by serial subinhibitory re-seeding for 14 days. It was subsequently confirmed that this isolate was not inhibited by ciprofloxacin using microdilutions; however, FQB-9 showed a MIC of 32 µg/mL. In silico molecular docking analysis indicated a more favorable affinity for FQB-9 (−10.0) compared to ciprofloxacin (−8.9), suggesting more efficient interaction with bacterial DNA gyrase. The rest of the in silico determinations also revealed favorable ADME properties and low toxicity.

In vivo models demonstrated a minimal hepatotoxic profile, allowing progression to an acute pneumonia model, in which FQB-9 limited the progression of lung damage to 1.99% in infected mice. In addition, electrophoretic assays confirmed the compound's action on DNA gyrase, consistent with the mechanism of other fluoroquinolones.

Altogether, FQB-9 showed efficacy against resistant infections and an adequate safety profile, positioning itself as a promising molecule for the development of new antibiotics.