Desarrollo y validación de un modelo farmacocinético poblacional de Levetiracetam en pacientes pediátricos con epilepsia

Abstract

Levetiracetam ha evolucionado a ser uno de los antiepilépticos más empleados en la práctica clínica para el tratamiento de diversos trastornos convulsivos. En la población pediátrica se ha observado una respuesta variable en el rango de dosis estándar de 20 a 60 mg/Kg, por lo que se han implementado técnicas para mejorar la prescripción en esta población. El presente estudio tiene como objetivo desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional de LEV en pacientes pediátricos mexicanos con epilepsia mediante el análisis de datos en el software farmacoestadístico NONMEM® para su posible aplicación en la individualización de dosis de acuerdo con las características antropométricas, fisiológicas y de farmacoterapia concomitante en cada paciente.

Se optimizó y validó un método de cuantificación de LEV por HPLC-UV/Vis y se llevó a cabo un estudio clínico en conjunto con el servicio de Neurología Pediátrica del HRAE. Se reclutaron 60 pacientes y se cuantificaron 105 muestras de Cp. Los datos se ajustaron a un modelo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden Se evaluó la influencia de variables continuas (edad, peso corporal, talla, ClCr, Hto) y categóricas (sexo, farmacoterapia concomitante, escala de IMC) sobre el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (Vd) de LEV. Se encontró que el peso corporal explica un 11% de la variabilidad del CL y un 14% en el Vd.

La validación interna del modelo demostró un IC95% de 2.29-3.41 L/h para el CL y desde 20.06 hasta 43.87 L del Vd. La validación externa del modelo final muestra una tendencia a sobreestimar Cp durante la fase de absorción. No obstante, el modelo puede ser empleado para el ajuste de dosis de LEV por el método bayesiano en estos pacientes.

LEV has evolved into one of the most prescribed antiepileptic drugs in clinical practice to treat different convulsive disorders. In pediatric patients, it’s been observed there’s a variable response within the standard dose range (20-60 mg/Kg), leading to search techniques to improve prescription. The aim of the present study is to develop and validate a LEV population pharmacokinetic model in Mexican pediatric patients with epilepsy diagnosis by data analyzing with the pharmcostatistic software NONMEM® by its possible application in dose individualization according to anthropometric, physiological and concomitant pharmacotherapy variables of each patient.

A LEV quantification method by HPLC-UV/Vis was optimized and validated and a clinical study was conducted along with the Pediatric Neurology service in the HRAE. 60 patients were recruited, and 105 SC were quantified. Data adjusted to a monocompartmental model with first order absorption and elimination, effect of continuous (age, weight, height, CrCl, Hte) and categorical variables (sex, comedication) was evaluated. It was proved that weight explains 11% of variability for CL and 14% of Vd.

Model internal validation calculated an CI95% of 2.29 to 3.41 L/h for CL and from 20.06 to 43.87 L to Vd. External validation showed a trend to overestimate SC during the absorption phase. It is inferred that the model could be used to dose adjustment by Bayesian method in these patients.