Efecto de la exposición crónica de células epiteliales prostáticas a arsenito de sodio sobre la expresión y la función del supresor de tumores p53 en la activación de la transcripción de TLR3

Abstract

El cáncer de próstata (CaP) es un problema de salud mundial, especialmente en estadios avanzados, con tasas de supervivencia menores al 30% debido a la resistencia a la quimioterapia y el crecimiento tumoral andrógeno-independiente. El receptor tipo Toll 3 (TLR3), regulado por el supresor tumoral p53, es clave en la apoptosis tumoral y una diana terapéutica prometedora. Sin embargo, la exposición crónica al arsénico inorgánico (iAs), un carcinógeno, se asocia con la progresión del CaP y la reducción de la expresión y activación de TLR3 por el ácido poliinosínico-policitidílico (Poly(I/C)), un ligando sintético utilizado en la inmunoterapia del CaP. Nuestro estudio muestra que el arsenito de sodio (NaAsO) aumenta los niveles del transcrito y de la proteína p53 en células epiteliales prostáticas inmortalizadas, sin embargo, esta proteína no activa la expresión de algunos de sus genes diana clave, como TLR3, CDKN1A (p21) y BAX. La inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) confirmó una menor unión de p53 a los promotores de TLR3 y CDKN1A, pero la secuenciación descartó mutaciones de TP53 como la causa de esta menor unión al DNA. Un análisis bioinformático reveló una mayor expresión de TP53, pero menor de TLR3 y CDKN1A en una línea celular expuesta crónicamente a iAs (CAsE-PE), sugiriendo que el estrés oxidativo inducido por iAs altera la función de p53, lo que destaca la necesidad de explorar los factores postraduccionales y epigenéticos que afectan a p53. Esto sugiere que restaurar su actividad transcripcional podría ser una estrategia terapéutica para pacientes con CaP expuestos a NaAsO.

Prostate cancer (PCa) is a global health concern, particularly in advanced stages, with survival rates below 30% due to chemotherapy resistance and androgen-independent tumor growth. Toll-like receptor 3 (TLR3), regulated by the tumor suppressor p53, plays a key role in tumor cell apoptosis and represents a promising therapeutic target. However, chronic exposure to inorganic arsenic (iAs), a known carcinogen, has been associated with PCa progression and with reduced expression and activation of TLR3 by polyinosinic-polycytidylic acid (Poly(I/C)), a synthetic ligand used in PCa immunotherapy. Our study shows that sodium arsenite (NaAsO) increases both p53 transcript and protein levels in immortalized prostate epithelial cells; however, this protein fails to activate the expression of several key target genes, including TLR3, CDKN1A (p21), and BAX. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) confirmed reduced p53 binding to the promoters of TLR3 and CDKN1A, while sequencing ruled out TP53 mutations as the cause of this diminished DNA binding. A bioinformatic analysis revealed elevated TP53 expression but reduced levels of TLR3 and CDKN1A in a cell line chronically exposed to iAs (CAsE-PE), suggesting that iAs-induced oxidative stress disrupts p53 function. These findings underscore the need to explore post-translational and epigenetic factors that affect p53 activity. This suggests that restoring its transcriptional activity could be a therapeutic strategy for PCa patients exposed to NaAsO.