Búsqueda de inductores de moléculas involucradas en la cicatrización como opción terapéutica para las úlceras de pie diabético

Abstract

A nivel mundial, las heridas crónicas afectan la salud de millones de personas, afectando negativamente la calidad de vida. Las vías necesarias para la cicatrización son la respuesta a hipoxia y la expresión de péptidos de defensa del huésped, ambos disminuidos en enfermedades relacionadas con heridas crónicas, como la diabetes mellitus y enfermedades cardiovasculares. Recientemente se ha demostrado que los inhibidores de histona desacetilasa pueden inducir la expresión de estos péptidos mediante la activación del factor inducible por hipoxia 1-α, promoviendo la cicatrización, desafortunadamente, el alto costo y los efectos secundarios limitan la investigación clínica de estos inhibidores. Con la ayuda de herramientas bioinformáticas, encontramos potenciales inhibidores de la histona desacetilasa los cuales fueron tomados de una base de datos FDA, 3 candidatos DiPU, Ace y N-boc, mostraron tener efectos cicatrizantes en la línea celular HaCaT, aumentando la migración y activando al factor inducible por hipoxia 1-α que a su vez, induce la expresión de LL-37 y VEGF, en un ensayo en anillo de ratón utilizando Ace y N-boc se indujo la angiogénesis posiblemente por la activación de vías hipóxicas. En un modelo de queratinocitos primarios de donantes sin DM, con DM y de úlceras del pie diabético, se observó que sólo DiPU es capaz de inducir LL-37 en los 3 grupos. A pesar de la poca información sobre los inhibidores de la histona desacetilasa sobre la cicatrización, en este artículo se observaron resultados prometedores y específicos, enfocados en la inhibición de la histona desacetilasa 1.

Globally, chronic wounds impact the health of millions of people, negatively affecting quality of life and healthcare budgets. Some of the crucial steps and pathways in healing mechanisms are the hypoxic response and the expression of host defense peptides, which are decreased in diseases related to chronic wounds such as diabetes mellitus and cardiovascular diseases. It has been shown that histone deacetylase inhibitors can induce the expression of host defense peptides by inducing the stabilization and activation of hypoxia-inducible factor 1-α, promoting wound healing pathways, although their high cost and side effects limit clinical research. With the help of bioinformatics tools, we found potential histone deacetylase inhibitor candidates in an FDA-approved drugs database, the candidates, DiPU, Ace, and N-boc, show wound healing effects in HaCaT, increasing cell migration possibly via hypoxia-inducible factor 1-α activation, inducing the expression of LL-37 and vascular endothelial growth factor, while in a mouse ring angiogenesis model, Ace and N-boc have angiogenic effects. In a model of basal primary keratinocytes from donors with DM, without DM, and from Diabetic Foot Ulcers, it was observed that only DiPU is capable of inducing LL-37 in all scenarios. There is limited information about histone deacetylase inhibitors and wound healing but in this paper, we observe promising results and a proposed mechanism that involved specifically Histone Deacetylase 1 inhibition.