Monitorización de concentraciones plasmáticas de isoniacida y rifampicina en niños y adultos con tuberculosis. Estudio piloto

Abstract

La tuberculosis (TB) es una infección causada por Mycobacterium tuberculosis y representa un problema de salud pública que afecta a millones de personas en el mundo. La amplia variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos de isoniacida (INH) y rifampicina (RMP), fármacos bactericidas que forman parte esencial del tratamiento acortado estrictamente supervisado (TAES), conduce a la necesidad de implementar estrategias de genotipificación y de monitorización de las concentraciones plasmáticas (Cp) de estos antifímicos. El objetivo de este trabajo fue monitorizar las Cp de RMP e INH en niños y adultos con TB con el fin de optimizar el tratamiento a través de la estimación Bayesiana de los parámetros farmacocinéticos para proponer ajustes de dosificación individualizados de ambos fármacos. Se desarrolló un estudio cuasi experimental, analítico, longitudinal y prospectivo, aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” (registro 66-18) y de la Facultad de Ciencias Químicas (registro CEID-2018012-S). Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de TB y bajo esquema TAES durante agosto 2018 y junio 2019. Se tomó al menos una muestra sanguínea a las 2 y/o 4 h post-dosis para la cuantificación de RMP e INH mediante una técnica analítica validada de UPLC-MS/MS según la NOM-177- SSA1-2013. Mediante la técnica de PCR en tiempo real y sondas Taqmanâ se realizó la genotipificación de los SNP C3435T del gen MDR1, así como los SNP C282T, T341C, C481T, G590A y G857A del gen NAT2. Se evaluó la predicción a priori y Bayesiana de las Cp de cada fármaco a través modelos poblacionales en pacientes mexicanos para RMP e INH con el uso del programa farmacoestadístico NONMEMÒ v.7.3. Mediante la estimación Bayesiana de los parámetros farmacocinéticos individuales (Cmáx, Tmáx, CL y Vd), se interpretaron los niveles plasmáticos de cada fármaco y, en caso necesario, se propusieron esquemas de dosificación para obtener Cp terapéuticas de RMP e INH. Se incluyó un total de 84 pacientes, 77 adultos (18 a 80 años) y 7 niños (2 a 17 años) con diagnóstico de TB. En el grupo de adultos, la TB de tipo pulmonar fue la más frecuente, mientras que la DM y la hipertensión fueron las comorbilidades más comunes. En el grupo de niños, la forma ganglionar fue el tipo de TB más común. El 58% de los pacientes presentó genotipo CT para el gen MDR1 y 57% fueron acetiladores lentos con base al genotipo de NAT2. De acuerdo con las Cp cuantificadas, 75% de los pacientes presentaron niveles subterapéuticos de uno o ambos fármacos; se realizó el ajuste de dosis en 18 pacientes adultos y el resto continuó con el mismo esquema TAES inicialmente pautado. En aquellos 12 pacientes con ajuste de dosis, se realizaron monitorizaciones posteriores para corroborar la Cp de RMP e INH. Finalmente, fue posible alcanzar el intervalo terapéutico de RMP en 81.25% de estos pacientes y para INH en 61% de estos, aunque la estimación Bayesiana logró una predicción adecuada de Cp de RMP de 50% de los casos y de 55.55% para INH. El presente estudio consiste en una estrategia para optimizar el tratamiento de los pacientes con TB usando modelos poblacionales con un limitado número de muestras sanguíneas. La cuantificación de los niveles de RMP e INH a través de una técnica validada de UPLC-MS/MS, la genotipificación de polimorfismos de NAT2 mediante PCR en tiempo real, así como la estimación Bayesiana de los parámetros farmacocinéticos proporcionan información confiable y precisa para la predicción de las concentraciones a posteriori, lo que se traduce en mejorar la respuesta al tratamiento de la TB.

Tuberculosis (TB) is an infection caused by Mycobacterium tuberculosis and represents a public health problem that affects millions of people in the world. The wide interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of isoniazid (INH) and rifampicin (RMP), bactericidal drugs that are an essential part of Directly observed treatment, short-course (DOTS), leads to the need to implement genotyping and plasma concentration monitoring strategies of these antibiotics. The adequate detection of plasma levels of INH and RMP outside the therapeutic range together with the Bayesian estimation of their pharmacokinetic parameters will allow us to propose dose adjustment of both drugs to optimize the anti-tuberculosis treatment in pediatric and adult patients with TB. The aim of this study was to develop a therapeutic drug monitoring strategy in children and adults with TB in order to optimize RMP and INH treatment through the Bayesian estimation of pharmacokinetic parameters to propose individualized dosage adjustments of both drugs. This cuasi experimental, analytical, longitudinal and prospective study was approved by the Research Ethics Committee from the Central Hospital “Dr. Ignacio Morones Prieto” (record 66- 18) and Chemistry Faculty from UASLP (record CEID-2018012-S). All patients with TB diagnosis and under the DOTS scheme were included during August 2018 and June 2019. At least one blood sample (4 mL) was taken at 2 and/or 4 hours post-dose for the quantification of RMP and INH by a validated analytical technique of UPLC-MS/MS according to the NOM- 177-SSA1-2013. Using the real-time PCR technique and Taqmanâ reagents, genotyping of the C3435T SNPs of the MDR1 gene as well as the C282T, T341C, C481T, G590A and G857A SNPs of the NAT2 gene was performed. A priori and Bayesian prediction of the plasma concentrations of each drug was evaluated using population models made in Mexican patients for RMP and INH with pharmaco-statistical program NONMEMÒ v.7.3. By means of the Bayesian estimation of the individual pharmacokinetic parameters (Cmáx, Tmáx, CL and Vd), the plasma levels of each drug were interpreted and, if necessary, dosage schemes were proposed to obtain therapeutic concentrations of RMP and INH. A total of 84 patients, 77 adults (18 to 80 years old) and 7 children (2 to 17 years old) with a diagnosis of TB were included. In the adult group, pulmonary TB was the most frequent, while diabetes mellitus and hypertension were the most common comorbidities. In the group of children, the ganglionic form was the most common type of TB diagnosed. Overall, 58% of the patients presented CT genotype for the MDR1 gene and 57% were slow acetylators based on 14 the NAT2 genotype. According to the quantified plasma concentrations, 75% of the patients presented subtherapeutic levels of one or both drugs. Dose adjustment was performed in 18 adult patients and the rest continued with the same DOTS scheme initially prescribed. In those patients with dose adjustment, subsequent monitoring was performed to corroborate the plasma levels of RMP and INH. Finally, it was possible to reach the therapeutic range of RMP in 81.25% of these patients and for INH in 61% of them, although the Bayesian estimation got an adequate prediction of RMP plasma concentrations in 50% of the cases and 55.55% of INH. The present study consists of a strategy to optimize the treatment of patients with TB using population models with a limited number of blood samples. The quantification of RMP and INH levels through a validated UPLC-MS / MS technique, genotyping of NAT2 polymorphisms by real-time PCR, as well as Bayesian estimation of pharmacokinetic parameters provide reliable and accurate information for a posteriori concentration prediction, which translates into improving the response to TB treatment.