Cuantificación de poliglutamatos de metotrexato en eritrocitos en dosis diaria y semanal para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide

Abstract

El metotrexato (MTX) es el fármaco de elección en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Al interior de los eritrocitos, el MTX se une a residuos de glutamato, siendo el poliglutamato 3 (MTX-PG3) y el poliglutamato 5 (MTX-PG5) los más representativos, ya que se han asociado a la eficacia del tratamiento y a la presencia de eventos adversos, respectivamente. La dosis inicial de MTX es de 12.5 mg/semana con la finalidad de reducir oportunamente el índice de actividad de la enfermedad (DAS28). En el Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” (HCIMP) se divide la dosis total semanal en dosis diarias para disminuir los efectos adversos y aumentar la adherencia al tratamiento; sin embargo, hace falta información acerca de los niveles de MTX-PGs y su relación con la eficacia y la toxicidad de la administración diaria de MTX frente a la administración única semanal. El objetivo de este trabajo fue comparar los niveles intraeritrocitarios de MTX-PG3 y MTX-PG5 a las 6, 12 y 24 semanas posteriores al inicio del tratamiento diario o semanal con MTX en pacientes con AR, así como evaluar la evolución clínica y la presencia de eventos adversos en ambos grupos. Se realizó un estudio controlado aleatorizado, aprobado por el Comité de Ética en Investigación del HCIMP (70-18) y por el CEID de la FCQ-UASLP (2018012). Se incluyó un total de 92 pacientes de recién diagnóstico con AR. Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: 1) 45 pacientes con dosis diaria de 2.5 mg y 2) 47 pacientes con dosis única semanal de 12.5 mg. Se obtuvo una muestra de 4 mL de sangre venosa periférica 24 h postdosis a las 6, 12 y/o 24 semanas después de iniciar el tratamiento con MTX. Los niveles intraeritrocitarios de MTX-PG3 y MTX-PG5 fueron determinados por UPLC-MS/MS. Adicionalmente, se evaluaron marcadores de la actividad de la AR mediante el DAS28, la escala visual análoga (EVA) y el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, así como la presencia de eventos adversos. El 50% de los pacientes completó el estudio (62% del esquema diario y 38% del semanal). En ambos regímenes, se observó una amplia variabilidad en la evolución clínica y en las concentraciones intraeritrocitarias de MTX-PG3. El MTX-PG5 presentó concentraciones inferiores al límite de detección (0.27 nM). No se registraron diferencias significativas entre tratamientos a pesar de la disminución de las articulaciones inflamadas y dolorosas (p=0.950; p=0.731), de la evolución del dolor (p=0.244) y del DAS28 (p=0.779) con ambos esquemas de dosificación. Aunque la incidencia de eventos 2 adversos fue mayor en la dosis semanal, tampoco se registraron diferencias entre tratamientos (p=0.387). Los niveles de MTX-PG3 en la dosis semanal fueron mayores con respecto a la dosis diaria, sin diferencias 1significativas (p=0.175). Los niveles intraeritrocitarios de MTX-PG3 presentaron diferencias (p=0.01) en la semana 24 entre pacientes con normopeso [mediana (rango) de 372.7 (209.3-694.4) nM] y aquellos con sobrepeso u obesidad [84.45 (31.3-266.2) nM], lo que podría asociarse con el menor porcentaje de pacientes con IMC >25 kg/m2 en remisión a las 24 semanas (p=0.01). En cuanto a la evolución clínica y los niveles eritrocitarios de MTX-PG3, la administración diaria y semanal de MTX ofrecieron resultados similares. Sin embargo, con la dosis cotidiana se registró menor frecuencia de eventos adversos, lo que puede favorecer la adherencia al tratamiento en pacientes con diagnóstico reciente de AR.

Methotrexate (MTX) is the first-line drug for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Inside red blood cells, MTX binds to glutamate residues; polyglutamate 3 (MTX-PG3) and polyglutamate 5 (MTX-PG5) have been reported the most representative, as they have been associated with treatment efficacy and the presence of side effects1. The initial dose of MTX is 12.5 mg per week in order to reduce the disease activity index (DAS28) during the first 12 weeks2. In the Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” (HCIMP) the total weekly dose is divided into daily doses to reduce the side effects and increase adherence to treatment. However, it is necessary more information about MTX-PG levels and its association with the efficacy and toxicity of daily administration of the drug versus weekly single administration. The aim of this study was to compare the red blood levels of MTX-PG3 and MTX-PG5 at 6,12 and 24 weeks after the start of daily or weekly treatment with MTX in patients with RA. This was a randomized controlled study, approved by the ethics committee of the HCIMP (70-18) and by the CEID of the FCQ-UASLP (2018012). A total of 92 newly diagnosed patients with RA were included. The patients were randomized into two groups: 1) 45 patients with a daily dose of 2.5 mg and 2) 47 patients with a single weekly dose of 12.5 mg. A sample of 4 mL peripheral venous blood was obtained 24 h postdose at 6, 12 and / or 24 weeks after starting MTX treatment. The red blood levels of MTX-PG3 and MTX-PG5 were determined by UPLC-MS/MS. Additionally, markers of RA activity were evaluated using DAS28, the visual analog scale (EVA) and the number of tender painful and swollen joints, as well as the presence of side effects. Only 50% of patients completed the study (62% of the daily scheme and 38% of the weekly dose). In both regimens, a wide variability was observed in the clinical evolution and the red blood concentrations of MTX-PG3. MTX-PG5 concentrations was below the limit of detection (0.27 nM). There were no significant differences between treatments despite the decrease swollen and tender joints (p=0.950; p=0.731), the evolution of pain (p=0.244) and the DAS28 (p=0.779) with both schemes. Although the incidence of side effects was higher in the weekly dose, there were no differences between treatments (p=0.387). MTX-PG3 levels in the weekly dose were higher with respect to the daily dose, without significant differences (p=0.175). The red blood levels of MTX-PG3 showed differences (p=0.01) at week 24 between patients with normal weight [median (range) of 372.7 (209.3-694.4) nM] and those with overweight or obesity [84.45 (31.3-266.2) nM ], 4 which could be associated with the lowest percentage of patients with BMI>25 kg/m2 in remission at 24 weeks (p = 0.01). Regarding the clinical evolution and red blood levels of MTX PG3, the daily and weekly administration of MTX offers similar results. However, with the daily dose there was a lower frequency of side effects, which favors adherence to treatment in patients with a newly diagnostic of RA.