Estudio farmacocinético poblacional para la optimización de la terapia antimicrobiana con piperacilina-tazobactam en pacientes con infecciones graves

Abstract

Entre los antibióticos más utilizados para el tratamiento de infecciones moderadas a severas destaca la combinación piperacilina-tazobactam (PIP-TAZ) formulada por un antibiótico β-lactámico y un fármaco inhibidor de β-lactamasas, con actividad bactericida de amplio espectro. El objetivo farmacoterapéutico que correlaciona eficacia terapéutica con actividad bactericida depende del tiempo por el cual las concentraciones del fármaco permanezcan sobre la concentración mínima inhibitoria para el patógeno infectante (%fT >CMI). Actualmente, el ajuste de dosis de PIP-TAZ se basa en el aclaramiento de creatinina (CLCR); sin embargo, en los pacientes críticos existen múltiples cambios fisiopatológicos que pueden alterar la farmacocinética de los fármacos, entre ellos PIP-TAZ. Lo anterior, puede ocasionar concentraciones supra- e infraterapéuticas incrementando el riesgo de falla terapéutica. Por lo cual, en el presente proyecto se evaluó el comportamiento farmacocinético de PIP-TAZ en pacientes con infecciones graves con la finalidad de desarrollar un modelo farmacocinético poblacional (popPK), que estableciera la variabilidad inter- e intraindividual y permitiera establecer regímenes de dosificación adaptados a las características de cada paciente. El estudio incluyó 67 pacientes con infecciones graves en tratamiento con PIP-TAZ. Las concentraciones plasmáticas de PIP-TAZ se determinaron mediante cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas. Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para PIP-TAZ en pacientes con infecciones graves que permitió identificar la influencia de covariables significativas (CLCR y VIH) en la variabilidad interindividual. La validación interna de ambos modelos se realizó mediante la técnica de remuestreo con 1000 simulaciones y finalmente, se evaluó la capacidad predictiva mediante una validación externa de los modelos finales.

Due to its broad-spectrum effect, the piperacillin-tazobactam (PIP-TAZ) combination between a β-lactam antibiotic and a β-lactamase inhibitor drug is widely used to treat moderate to severe infections. The pharmacotherapeutic objective that correlates therapeutic efficacy with bactericidal activity depends on the percentage of time, in which the drug concentration should remain above the minimum inhibitory concentration during at least 50% of the dosing interval (%fT >MIC). Currently, PIP-TAZ dose adjustment is based on creatinine clearance (CLCR); however, in critically ill patients, multiple pathophysiological changes can alter the pharmacokinetics of drugs, including PIP-TAZ. The above can cause supra- and infra-therapeutic concentrations, increasing the risk of therapeutic failure. Therefore, in this study, the pharmacokinetic behavior of PIP-TAZ in patients with severe infections was evaluated to develop a population pharmacokinetic model, which would establish inter- and intra-individual variability and allow the establishment of dosing regimens based on patient characteristics. The study included 67 patients with severe infections receiving PIP-TAZ treatment. Plasma PIP-TAZ concentrations were determined by liquid chromatography coupled with mass spectrometry. A population pharmacokinetic model was developed for PIP-TAZ in patients with severe infections that allowed us to identify the influence of significant covariates on interindividual variability. The internal validation of both models was carried out using the resampling technique with 1000 simulations, and finally, the predictive capacity was evaluated through an external validation of the final models.