Dosificación de Precisión de Ácido Micofenólico a partir de un modelo farmacocinético poblacional en pacientes con nefritis lúpica

Abstract

El Micofenolato de mofetilo (MMF) profármaco del Ácido Micofenólico (MPA), es un fármaco inmunosupresor utilizado para tratar la nefritis lúpica (NL), una de las complicaciones más importantes en los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, el tratamiento con este fármaco se caracteriza por una alta variabilidad farmacocinética interindividual. Entre los factores que contribuyen a esta variabilidad se encuentran la disfunción renal y la hipoalbuminemia, los cuales se asocian con niveles plasmáticos más bajos de MPA provocando una mala respuesta al tratamiento. Se ha demostrado previamente que la aplicación de regímenes de dosificación diseñados a partir de modelos poblacionales que consideren las características individuales de cada uno de los pacientes disminuye considerablemente la variabilidad farmacocinética del MPA, aumentado la probabilidad de alcanzar el objetivo terapéutico. En este trabajo, se realizó la dosificación de precisión de MMF a partir de estimación bayesiana para evaluar la respuesta al tratamiento farmacológico. Para lo anterior, se optimizó y validó un método por UPLC-MS/MS para la cuantificación de MPA en plasma y se estableció una estrategia de muestreo limitado considerando la concentración plasmática pre-dosis y 2 horas post-dosis, para estimar el ABC0-12h mediante simulaciones estocásticas. Se realizó un estudio clínico piloto en 30 pacientes con NL para cuantificar las concentraciones plasmáticas de MPA y se observó una amplia variabilidad interindividual en la exposición al MPA, con una proporción importante fuera del rango terapéutico, especialmente en aquellos con enfermedad activa. La individualización de la dosis de MMF, basada en un modelo farmacocinético poblacional de MPA, permitió proponer ajustes de dosificación personalizados. Además, durante el seguimiento clínico de un subgrupo de pacientes, la reducción significativa de la dosis y concentraciones plasmáticas se asoció con un aumento en el aclaramiento de creatinina, lo que respalda la utilidad clínica de la cuantificación de los niveles plasmáticos de MPA.

Mycophenolate mofetil (MMF), a prodrug of mycophenolic acid (MPA), is an immunosuppressive agent widely used in the treatment of lupus nephritis (LN), one of the most significant complications in patients with systemic lupus erythematosus. However, therapy with this drug is characterized by substantial interindividual pharmacokinetic variability. Among the factors contributing to this variability are renal disfunction and hypoalbuminemia, both of which are associated with lower plasma concentrations of MPA and, consequently a poorer therapeutic response. It has been previously demonstrated tant applying dosing regimens designed from population models that consider the individual characteristics of each patient considerably reduces the pharmacokinetic variability of MPA, ensuring the therapeutic target. In this study, precision dosing of MMF was performed using Bayesian estimation to evaluate the response to pharmacological treatment. A UPLC-MS/MS method for quantifying MPA in plasma was optimized and validated. Additionally, a limited sampling strategy was established, incorporating pre-dose and 2-hour post-dose plasma concentrations to estimate AUC0-12h through stochastic simulations. A pilot clinical study was conducted in 30 patients with LN to quantify plasma concentrations of MPA. A wide interindividual variability in MPA exposure was observed, with a significant proportion outside the therapeutic range, especially in those with active diseases. Individualization of the MMF dose based on population model of MPA, enabled the proposal of personalized dosing adjustments. Furthermore, during the clinical follow-up of a subgroup of patients, a significant reduction in dose and plasma concentrations was associated with an increase in creatinine clearance, supporting the clinical utility of monitoring plasma MPA levels.