Farmacocinética poblacional de fluconazol en pacientes adultos con candidemia/candidiasis invasora

Abstract

Introducción: La candidemia es la micosis invasiva más común en pacientes hospitalizados, y fluconazol (FCZ) es empleado para su tratamiento. Estudios previos han encontrado que la farmacocinética de FCZ presenta variabilidad interindividual considerable y una gran proporción de pacientes que no alcanzan el objetivo farmacocinético/farmacodinámico (ABC/CMI≥100). Objetivo: Desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional para FCZ en pacientes con candidemia para diseñar regímenes de dosificación de FCZ con base a las características de cada paciente. Metodología: Se validó un método de Cromatografía de Líquidos de Ultra Alta Resolución acoplado a un detector de masas (UPLC-MS/MS) según la NOM-177-SSA1-2013. Se incluyeron pacientes con candidemia en tratamiento con FCZ, atendidos en el Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” (HCIMP). El análisis farmacocinético se realizó con NONMEM y con el modelo final se realizaron simulaciones de dosificación. El protocolo fue aprobado por los Comités de Investigación y de Ética en Investigación del HCIMP (02-22). Resultados: El método UPLC-MS/MS es lineal de 1 a 50 µg/mL con R² ≥ 0.99. El modelo farmacocinético final fue monocompartimental con influencia significativa del aclaramiento de creatinina en el aclaramiento del fármaco. El modelo obtenido fue CL (L/h) = 1.08 * (CLcr/7.79 )1.84 y V(L)= 39.6, con IIV del 27.2% y error residual de 3.09 µg/mL. Se llevaron a cabo simulaciones de Monte Carlo para diseñar regímenes de dosificación individualizados. Conclusiones: El modelo farmacocinético final describió con precisión la farmacocinética del FCZ en esta población, destacando la necesidad de ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina.

Introduction: Candidemia is the most common invasive mycosis in hospitalized patients, and fluconazole (FCZ) is used to treat it. Previous studies have found that FCZ pharmacokinetics present considerable interindividual variability, and many patients do not reach the pharmacokinetic/pharmacodynamic target (AUC/MIC≥100). Objective: To develop and validate a population pharmacokinetic model for FCZ in patients with candidemia to design FCZ dosing regimens based on the characteristics of each patient. Methodology: An Ultra High Performance Liquid Chromatography-Mass Chromatography (UPLC-MS/MS) method was validated according to NOM-177-SSA1-2013. Patients with candidemia under treatment with FCZ, treated at the “Dr. Ignacio Morones Prieto” Central Hospital (HCIMP), were included. Pharmacokinetic analysis was performed using NONMEM, and dosing simulations were performed using the final model. The protocol was approved by the HCIMP Research and Research Ethics Committees (02-22). Results: The UPLC-MS/MS method is linear from 1 to 50 µg/mL with R² ≥ 0.99. The final pharmacokinetic model was mono-compartmental, with a significant influence of creatinine clearance on drug clearance. The model obtained was CL (L/h) = 1.08 * (CLcr/7.79)1.84 and V(L)= 39.6, with an IIV of 27.2% and a residual error of 3.09 µg/mL. Monte Carlo simulations were performed to design individualized dosing regimens. Conclusions: The final pharmacokinetic model accurately described the pharmacokinetics of FCZ in this population, highlighting the need for dose adjustment based on creatinine clearance.