Evaluación farmacodinámica antimicrobiana de derivados sintéticos de fluoroquinolonas en bacterias patógenas

Abstract

Los estudios de Relación Estructura Actividad (REA) permiten evaluar la relación entre los cambios químicos estructurales y la actividad biológica. Las fluoroquinolonas tienen características químicas que permiten modificar su estructura y generar nuevos análogos con propiedades terapéuticas diferentes. El objetivo de esta investigación es identificar y seleccionar el análogo de fluoroquinolona con heterociclo en posición C-7 FQH 1-5 con actividad antimicrobiana igual o mejor a la fluoroquinolona de referencia por medio de evaluaciones in vitro, in silico e in vivo. Primero se realizó un análisis REA a los FQH 1-5, mediante un modelo in vitro de sensibilidad antimicrobiana, para seleccionar el mejor compuesto. Posteriormente, el análisis del mecanismo de acción en el modelo in silico por acoplamiento molecular. Aunado a ello se evaluó la citotoxicidad en células no bacterianas (células mononucleares de sangre periférica: PBMC´s). Y finalmente, se determinó el potencial antimicrobiano por medio de un modelo in vivo de infección tópica en ratones. Los resultados demostraron diferencias antimicrobianas entre los FQH 1-5 y las bacterias Gram positivas y Gram negativas, se identificó al 7-benzimidazol fluoroquinolona (FQH-2) como el mejor por su acción antimicrobiana sobre S. aureus. Se sugiere que el FQH-2 tiene el mismo mecanismo de acción que las fluoroquinolonas; no se encontraron efectos citotóxicos sobre células no bacterianas (PBMC´s); además este compuesto demostró disminuir la cantidad de bacterias en el tejido de la herida infectada.

Structure Activity Relationship (SAR) studies allow the evaluation of the relationship between structural chemical changes and biological activity. Fluoroquinolones have chemical characteristics that allow their structure to be modified and new analogs with different therapeutic properties to be generated. The objective of this research is to identify and select the C-7 heterocycle fluoroquinolone analog (FQH 1-5) with similar antibacterial activity in comarisson with the reference fluoroquinolone through in vitro, in silico and in vivo evaluations. First, SAR analysis was done of the FQH 1-5, using an in vitro antimicrobial sensibility model, in order to select the best compound. Then, an in silico model mechanism of action analysis was carried out by molecular docking. The cytotoxicity effect was evaluated in PBMCs cells. Finally, the antimicrobial potential was determined by an in vivo model of topical infection in mice. The results showed antimicrobial differences between the FQH 1-5 and Gram-positive and Gram-negative bacteria, identifying the 7-benzimidazol-1-yl-fluoroquinolone (FQH-2) as the most active against S. aureus. Suggesting the same mechanism of action as the other fluoroquinolones; no cytotoxic effects on non-bacterial cells were found. FQH-2 was demonstrated to decrease the amount of bacteria in infected wound tissue.