Evaluación Biofarmacéutica y Farmacocinética Poblacional de Levetiracetam en Pacientes Epilépticos

Abstract

Levetiracetam es un fármaco antiepiléptico que se emplea para tratar todo tipo de crisis epilépticas en pacientes de todas las edades. El objetivo de este estudio fue evaluar la calidad biofarmacéutica del medicamento innovador y de 4 productos genéricos de ese fármaco antiepiléptico, así como determinar sus concentraciones plasmáticas en pacientes adultos con epilepsia para desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional que permita establecer regímenes de dosificación individualizados. Para la evaluación biofarmacéutica se realizaron los procedimientos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM-2015) para los ensayos de identidad, valoración, uniformidad de dosis y disolución. El estudio clínico fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” (No. 86-16). Se incluyeron 107 pacientes bajo tratamiento con levetiracetam en monoterapia o terapia combinada con otros antiepilépticos. Se documentó información de covariables antropométricas, fisiopatológicas, de comedicación y el producto innovador o genérico de levetiracetam administrado. Las muestras fueron analizadas por un método validado de HPLC-UV. El modelo farmacocinético se desarrolló y validó con el software NONMEM v.7.4.1. El producto innovador y los genéricos evaluados cumplieron con lo especificado en la FEUM-2015 para asegurar la calidad y la identidad de los medicamentos. Se obtuvo un total de 367 muestras de plasma entre 15 min y 12 h postdosis. La farmacocinética de levetiracetam se ajustó a un modelo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. El modelo de covariables se seleccionó mediante inclusión progresiva (ΔFObj >3.84) y eliminación regresiva (ΔFObj <6.63). El área de superficie corporal mostró influencia estadísticamente significativa sobre el volumen de distribución aparente (V/F), y el aclaramiento de creatinina sobre el aclaramiento del fármaco (CL/F) (p <0.01). La variabilidad interindividual asociada a V/F y CL/F disminuyó de 45.8 % y 52.3 % en el modelo básico a 30.4 % y 43.6 %, respectivamente, en el modelo final. Los resultados concuerdan con otros modelos publicados. Sin embargo, el modelo final presenta pronunciada variabilidad interindividual. La validación interna se realizó mediante la técnica de Bootstrap y un control visual predictivo. La estimación a priori permitió proponer recomendaciones de dosificación para alcanzar concentraciones mínimas objetivo entre 12 y 46 μg/mL, aunque la estimación a posteriori basada en el enfoque Bayesiano mostró un mejor desempeño predictivo. El modelo desarrollado permitirá optimizar los regímenes de dosificación basados en la monitorización terapéutica a través de la estimación Bayesiana para lograr un mejor control de la epilepsia, lo que minimizaría los riesgos de infra o sobre dosificación.