Diseño de una estrategia para optimizar la terapia antimicrobiana de dos fármacos en neonatos con infecciones mediante aproximación poblacional

Abstract

El uso de antibióticos en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales para infecciones nosocomiales complicadas se emplean de manera “off label”. La variabilidad interindividual atribuida a las diferencias fisiológicas que presentan los neonatos conduce a alta variación en los parámetros farmacocinéticos de los antimicrobianos, lo que afecta su eficacia clínica e incrementa la probabilidad de desarrollar farmacorresistencia y nefrotoxicidad. La aplicación de estudios farmacocinéticos poblacionales en neonatos representa una herramienta para la optimización de la terapia farmacoterapéutica. Objetivo: Diseñar una estrategia para optimizar la terapia del fármaco A y fármaco B en neonatos con infecciones graves a partir de concentraciones plasmáticas (Cp) de ambas moléculas y de un modelo farmacocinético poblacional de referencia. Metodología: Se validó un método analítico por cromatografía de líquidos de ultra alta resolución acoplada a un detector de espectrometría de masas en tándem (UPLC-MS/MS) para cuantificar el fármaco A y el fármaco B en micro-muestras de plasma de pacientes neonatos con infecciones graves. Se realizó la búsqueda de modelos farmacocinéticos poblacionales para ambos fármacos en pediátricos, de los cuales se utilizó el modelo 1 como referencia en el diseño de los tiempos de muestreo óptimos para monitorización de la terapia en neonatos mediante aproximación poblacional. Se desarrolló un estudio analítico y longitudinal en un grupo piloto de 7 neonatos con diagnóstico o sospecha de infección grave bajo tratamiento con los fármacos A y B. Se evaluó la capacidad predictiva de los modelos descritos en la bibliografía con las Cp de ambas moléculas observadas en el grupo piloto, haciendo uso del programa NONMEM®. Resultados: El método analítico por UPLC-MS/MS demostró su validez para cuantificar los fármacos A y B en muestras de 50 μL de plasma. El método fue lineal, preciso y exacto en el intervalo de 0.65 a 100 μg/mL para el fármaco A y de 0.6 a 72.0 μg/mL para el fármaco B (NOM-177-SSA1-2013). El esquema de muestreo sugerido consta de 3 muestras sanguíneas post-infusión y los tiempos de muestreo dependen del intervalo de dosificación empleado. Los tiempos sugeridos cambian para un intervalo de 12 horas. La Cp media observada en el grupo piloto fue de 61.5 (5.7 – 151.2) mg/L para el fármaco A y de 5.6 (1.1-10.9) mg/L para el fármaco B con dosis de 100 y 12.5 mg/Kg, respectivamente, en intervalos de 8 o 12 horas. Las Cp observadas para ambos fármacos no presentaron ajuste con los modelos poblacionales evaluados. Conclusiones: Se diseñó una estrategia para la optimización de la terapia antimicrobiana en población neonatal que consta de un método analítico para la cuantificación del fármaco A y el fármaco B mediante UPLC- MS/MS, y los tiempos de muestreo óptimos aptos para la monitorización de la terapia. Las Cp observadas en el grupo piloto no se ajustaron a los modelos farmacocinéticos reportados en la bibliografía en pediatría, lo que implica la necesidad de diseñar un modelo para estos fármacos en población neonatal mexicana.

Antibiotics were used "off label" in the Neonatal Intensive Care Unit to treat complicated nosocomial infections. Interindividual variability attributed to physiological differences observed in neonates leads to high variation in drugs A and B pharmacokinetic parameters, which affects its clinical efficacy and increases the probability of developing drug resistance and nephrotoxicity. The application of population pharmacokinetic studies in neonates represents a tool for the optimization of this pharmacotherapeutic therapy. Objective: To design a strategy to optimize therapy with drugs A and B in neonates with severe infections based on plasma concentrations (Cp) of both drugs and a reference population pharmacokinetic model. Methodology: An analytical method by ultra-high performance liquid chromatography coupled to a tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) was validated to quantify drugs A and B in plasma micro-samples from neonatal patients with severe infections. A research for previous population pharmacokinetic models of drugs A and B in pediatrics was performed; the model of Li et al, 2013 was used as a reference in the design of optimal sampling times for therapeutic drug monitoring in neonates by population-based approach. An analytical and longitudinal study was carried out in a pilot group of 7 neonates with a diagnosis or suspicion of serious infection and under treatment with drugs A and B. The predictive performance of the models described in the bibliography was evaluated with the Cp of drugs A and B observed in the pilot group, using the NONMEM® program. Results: The analytical method by UPLC-MS/MS was validated to quantify drugs A and B from samples of 50 μL of plasma. The method was linear, precise and accurate from 0.65 to 100 μg/mL for drug A and 0.6 to 72.0 μg / mL for drug B (NOM-177-SSA1-2013). The suggested sampling scheme consists of 3 post-infusion blood samples. The suggested times changed for a 8 or 12 hour interval. The population models evaluated are not sufficient to describe the observed Cp of both drugs in neonates with severe infections. Conclusions: A strategy was designed for the optimization of antimicrobial therapy in the neonatal population that consists of an analytical method for the quantification of drugs A and B by UPLC-MS/MS, and optimal sampling times suitable for therapeutic drug monitoring. The predictions obtained by the population pharmacokinetic models in pediatrics reported in the literature, do not match with observed concentrations in neonatal patients from current clinical setting. Then, it is necessary and important to develop a pharmacokinetic model in the Mexican neonatal population to optimize the antomicrobial therapy in this special group of patients.