Síntesis y reacciones de azidas aromáticas fluoradas y/o nitradas.

Abstract

Las azidas aromáticas son compuestos ampliamente utilizados en el marcaje por fotoafinidad, (técnica empleada en el diagnóstico y terapia contra el cáncer), en la química de materiales y en la síntesis de compuestos heterocíclicos con actividad biológica, como triazoles, azepinas y benzofuroxanos. En este trabajo se presenta la síntesis de varias azidas aromáticas mononitradas, dinitradas, trifluoradas y tetrafluoradas empleando tres metodologías: i) mediante calentamiento convencional, ii) con calentamiento en presencia del tetrafluoroborato de tetraetilamonio, el cual funciona como un catalizador de transferencia de fase (CTF) y iii) utilizando una fuente de energía alterna como irradiación de microondas. La síntesis se llevó a cabo por una Sustitución Nucleofílica Aromática (SNAr), esta reacción es favorecida cuando se tiene en el benceno un grupo electroatractor y un átomo saliente (halógeno) en las posiciones orto y/o para. En presencia del CTF esta reacción se llevó a cabo durante varias horas a temperaturas moderadas. Una reacción de SNAr involucra un proceso heterogéneo ya que la azida de sodio es soluble en agua y los bencenos halogenados son solubles en solventes orgánicos, esto dificulta que la azida entre en contacto con los compuestos aromáticos. Al disolver el tetrafluoroborato de tetraetilamonio en agua se genera el ion tetraetilamonio, el cual forma un par iónico con la azida. Debido a que el ion tetraetilamonio a su vez es soluble en solventes orgánicos, la azida puede pasar fácilmente de la fase acuosa a la orgánica. Se pudo demostrar el efecto catalítico del tetrafluoroborato de tetraetilamonio, ya que en todos los casos hubo una reducción en los tiempos de reacción. El CTF pude ser empleado en reacciones que involucren procesos heterogéneos para incrementar la velocidad de reacción. Sin embargo, la síntesis asistida por microondas resultó aún más conveniente, ya que se requirieron algunos minutos de reacción y temperaturas ligeramente más elevadas. Esta metodología resulta económica y sencilla, además los productos se obtienen en buenos rendimientos, se generan pocas cantidades de residuos y la reacción se lleva a cabo en un menor tiempo. Se llevó a cabo la síntesis de varias trifluorofenilazidas y tetrafluorofenilazidas a partir de azida de sodio y diferentes derivados de pentafluorobenceno sustituidos con un grupo electroatractor. Se demostró que el tipo de productos que se obtienen depende de la cantidad de azida de sodio y de la fuerza del grupo electroatractor. Llevando a cabo la reacción con azida de sodio en exceso y un pentafluorobenceno sustituido con un grupo fuertemente electroatractor (CN y NO2), se obtienen dos productos. Teniendo un sustituyente de fuerza media (COOCH3) se generan dos monoazidas orto- y para- sustituidas. En cambio, partiendo de un pentafluorobenceno sustituido con un grupo electroatractor débil (COH, COCH3), se forma solamente una monoazida para-sustituida. Por otro lado, se llevó a cabo la reacción de SNAr con 2,3,4-trifluoro-1-nitrobenceno y azida de sodio en exceso. Se obtuvieron dos productos, una monoazida (para sustituida) y una diazida (sustituida en posición orto y para con respecto al grupo nitro) en mayor cantidad. La síntesis de las diazidas es de gran interés, ya que son compuestos que tienen aplicaciones en la modificación de polímeros y ciencia de materiales. Los 1,2,3-triazoles fluorados son compuestos heterocíclicos de gran importancia, algunos de ellos actúan como agentes antifúngicos, antivirales, antibacterianos, anti-VIH, antituberculosos y vasorelajantes. En este trabajo, se llevó a cabo la síntesis de nuevos 1,2,3-triazoles fluorados mediante una cicloadición 1,3-dipolar de una azida aromática y un alquino terminal, utilizando Cu(I) como catalizador. La metodología empleada entra en el concepto de química “click”, ya que conduce a la generación de un solo producto, es fácil de llevar a cabo desde el punto de vista experimental y la purificación del producto resulta relativamente sencilla. Palabras clave: azidas aromáticas, catalizador de transferencia de fase, 1,2,3-triazoles, química “click”

Aromatic azides are compounds, widely used in photoaffinity labeling (a technique used in cancer diagnosis and therapy), in the chemistry of materials and in the synthesis of heterocyclic compounds with biological activity such as triazoles, azepines and benzofuroxanes. In this work the synthesis of various mononitrated, dinitrated, trifluorinated and tetrafluorinated aromatic azides is presented using three methodologies: i) by conventional heating, ii) with heating in the presence of tetraethylammonium tetrafluoroborate, which functions as a phase transfer catalyst (CTF) and iii) using an alternate energy source such as microwave irradiation. The synthesis was carried out by an Aromatic Nucleophilic Substitution (SNAr), this reaction is favored when benzene has an electron-withdrawing group and a leaving atom (halogen) in the ortho and / or para positions. In the presence of CTF this reaction was carried out for several hours at moderate temperatures. An SNAr reaction involves a heterogeneous process since sodium azide is soluble in water and halogenated benzenes are soluble in organic solvents, this makes it difficult for azide to come into contact with aromatic compounds. Dissolving tetraethylammonium tetrafluoroborate in water generates the tetraethylammonium ion, which forms an ion pair with the azide. Because the tetraethylammonium ion in turn is soluble in organic solvents, the azide can easily pass from the aqueous to the organic phase. The catalytic effect of tetraethylammonium tetrafluoroborate could be demonstrated, since in all cases there was a reduction in reaction times. The CTF can be used in reactions that involve heterogeneous processes to increase the reaction rate. However, microwave-assisted synthesis was even more convenient, as it required a few minutes of reaction and slightly higher temperatures.This methodology is inexpensive and simple, in addition to the products that are obtained in good yields, few amounts of waste are generated, and the reaction is carried out in a shorter time. The synthesis of various trifluorophenylazides and tetrafluorophenylazides was carried out from sodium azide and different pentafluorobenzene derivatives substituted with an electron-withdrawing group. It was shown that the type of products obtained depends on the amount of sodium azide and the strength of the electrowinning group. Carrying out the reaction with excess sodium azide and a pentafluorobenzene substituted with an electron-withdrawing carbonate group (CN and NO2), two products are obtained. Having a medium strength substituent (COOCH3) generates two ortho- and para-substituted monoazides. On the other hand, starting from a pentafluorobenzene substituted with a weak electron-withdrawing group (COH, COCH3), only a para-substituted monoazide is formed. On the other hand, the SNAr reaction was carried out with 2,3,4-trifluoro-1-nitrobenzene and sodium azide in excess. Two products were obtained, a monoazide (para substituted) and a diazide (substituted in ortho and para position with respect to the nitro group) in greater quantity. The synthesis of diazides is of great interest, since they are compounds that have applications in polymer modification and materials science. The fluorinated 1,2,3-triazoles are heterocyclic compounds of great importance, some of them act as antifungal, antiviral, antibacterial, anti-HIV, antitubercular and vasorelaxant agents. In this work, the synthesis of new fluorinated 1,2,3-triazoles was carried out by means of a 1,3-dipolar cycloaddition of an aromatic azide and a terminal alkyne, using Cu (I) as a catalyst. The methodology used falls within the concept of "click" chemistry, since it leads to the generation of a single product, it is easy to carry out from an experimental point of view and the purification of the resulting product is relatively simple.