Síntesis y evaluación docking de complejos 1-(etil/metil)-6-fluoroquinolona-boro con modificaciones en C-7 y/o C-8

Abstract

El presente trabajo plantea una ruta eficiente para la síntesis de complejos 7-amino-8-nitro-6-fluoroquinolona boro 169 y 170 obteniendo un 71% y 66% de rendimiento respectivamente. Se empleó la metodología de Gould-Jacobs para la construcción del anillo de fluoroquinolona 48 ó 140 partiendo del etoximetilenmalonato de dietilo (EMME) 46 y las anilinas 45 ó 139, seguido de una N-alquilación para formar 159, 49, 160 ó 161; después, se realizó la transformación al éster de borilo 162 ó 50 para incrementar el carácter electrofílico en C-7 favoreciendo la SNA con la para-metoxibencilamina, obteniendo 165 ó 166; seguido de una desbencilación en medio ácido para producir los derivados 7-aminofluoroquinolona 167 ó 168, que fueron sometidos a una nitración convencional mostrando selectividad hacia C-8 dando lugar a los productos 169 y 170. Todos los intermediarios fueron caracterizados por espectroscopía de IR, UV-Vis y RMN de 1H, 13C, 19F. Adicionalmente, se realizó un estudio de acoplamiento molecular de una serie de híbridos fluoroquinolona-bencimidazol 171a-j dirigidos hacia la enzima topoisomerasa II de M. tuberculosis y humana. En la actividad antituberculosa, los resultados mostraron una mayor energía de unión por parte de los derivados 171d y 171i (-23.18 y -24.36 kcal/mol) en comparación con la moxifloxacina 23 (-22.2 kcal/mol), teniendo interacciones adicionales gracias a la incorporación del anillo de imidazol. Así mismo, los derivados 171c y 171h mostraron la mejor energía de enlace hacia la topoisomerasa IIa humana (-5.03 y -5.07 kcal/mol), al presentar energías mayores al etopósido (-4.70 kcal/mol) y cercanas a la moxifloxacina (-5.88 kcal/mol) posicionándolos como potenciales agentes anticancerosos. Este estudio tuvo la finalidad de identificar a los mejores candidatos para su síntesis química a partir de los precursores 169 y 170 sintetizados, optimizando tiempo y recursos, incrementando así las probabilidades de éxito en futuras pruebas in vitro o in vivo.

The present work showed an efficient route for the synthesis of 7-amino-8-nitro-6-fluoroquinolone boron complexes 169 and 170 obtaining a 71% and 66% of yield respectively. The Gould-Jacobs methodology was used for the construction of the fluoroquinolone ring 48 or 140 starting from EMME 46 and the anilines 45 or 139, followed by an N-alkylation to form 159, 49, 160 or 161; then, the transformation was carried out to the boryl ester 162 or 50 to increase the electrophilic character at C-7 favoring the SNA with the para-methoxybenzylamine, obtaining 165 or 166; followed, by a debenzylation in an acid medium to produce the 7-aminofluoroquinolone derivatives 167 or 168, which were subjected to a conventional nitration showing selectivity towards C-8 giving rise to products 169 and 170. All intermediates were characterized by IR spectroscopy, UV-Vis and 1H, 13C, 19F NMR. Additionally, a molecular docking study of a series of fluoroquinolone-benzimidazole hybrids 171a-j targeting the M. tuberculosis and human topoisomerase II enzyme was performed. In the antituberculous activity, the results showed a higher binding energy by derivatives 171d and 171i (-23.18 and -24.36 kcal / mol) compared to moxifloxacin 23 (-22.2 kcal / mol), having additional interactions thanks to incorporation of the imidazole ring. Likewise, derivatives 171c and 171h showed the best binding energy towards human topoisomerase IIa (-5.03 and -5.07 kcal / mol), by presenting higher energies than etoposide 172 (-4.70 kcal / mol) and close to moxifloxacin 23 (-5.88 kcal / mol) positioning them as potential anticancer agents. The purpose of this study was to identify the best candidates for their synthesis from precursors 169 and 170 synthesized, optimizing time and resources, thus increasing the chances of success in future in vitro or in vivo tests.